一場悲劇，決定了他的一生——— 那是在日本的室町時代中葉，在經歷了應仁、文明等動亂之後，當權的足利幕府的威信大幅的動搖，是個君不君臣不臣的時代。一個叫做醍醐景光的武士夢想稱霸亂世，於是將尚未出生的兒子獻祭給48個魔神來交換可以統一天下的力量。於是缺了48個器官的兒子出生後，被狠心的父親將其拋入河中... 然而孩子被一個叫做壽海的醫生救起，為其製作了義眼、義肢等補足了身上所缺乏的部位，並撫養他長大。但是由於孩子的特殊體質，使得他非常容易引來惡靈，將可能危害撫育他的壽海。二人意識到這點後，孩子決定離開養父去尋找安身之處。臨行前壽海給他起名為百鬼丸。為了尋找一個棲身之所而四處流浪，但妖怪們卻始終對他糾纏不清——— 百鬼丸得知自己的器官被48魔神奪去後，為了奪回自己的血肉之軀便踏上了除魔之旅，途中遇上自稱大盜的少年盜賊多羅羅，二人和妖魔的決鬥之旅即將展開……
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